Interview: Studien zu Kinderarzneimitteln

Aus: Arzneimittelpunkt Ausgabe 4, 2019

„Weniger Regulierung, mehr Offenheit – das würde schon helfen“
Die Therapielücke für Kinder wird nur langsam kleiner

Nach wie vor sind die meisten Arzneimittel, mit denen Ärzte Kinder und Jugendliche behandeln, nur an Erwachsenen getestet. Das Problem für Arzneimittel-Hersteller: Die relativ geringe Anzahl kleiner Patienten lässt eine wirtschaftlich vertretbare Produktion neuer, an Kindern geprüfter Arzneimittel kaum zu. Besonders gravierend ist das in der Kinderonkologie. Professor Angelika Eggert ist promovierte Fachärztin für Kinderheilkunde und Direktorin der Klinik für Pädiatrie mit Schwerpunkt Onkologie und Hämatologie der Charité in Berlin. Sie entwickelt Therapien innerhalb von Behandlungsprotokollen weiter, öffentlich gefördert. Ihre größten Wünsche: weniger regulatorische Hürden und mehr Offenheit der Industrie.

AMP: Frau Professor Eggert, derzeit ist in Europa nur bei sechs ursprünglich für Erwachsene zugelassenen Arzneimitteln auch die Anwendung bei Kindern erlaubt. Erst seit 2008 müssen Auftraggeber neue Wirkstoffe auch an Kindern testen. Eine Grauzone für Ärzte, denn sie müssen Kinderarzneimittel häufig „off label“ verordnen. Soll der Gesetzgeber Pharmaunternehmen die freiwillige Forschung erleichtern?

Angelika Eggert: Wenn mehr Forschung auch mehr an Kindern geprüfte Arzneimittel bedeutet, würden wir das sehr begrüßen. Gerade die Problematik um den Off-Label-Use zeigt klar den Handlungsbedarf. In der Kinderonkologie nutzen wir 87 Prozent der Medikamente „off label“. Die gängigen Chemotherapie-Medikamente, die wir seit 20 oder 30 Jahren kennen, sind damals nicht explizit für Kinder entwickelt worden. Das heißt, sie haben offiziell keine Zulassung für Kinder und wir verwenden sie trotzdem. Ohne Off-Label-Use könnten wir in Deutschland kein einziges krebskrankes Kind heilen. Das ist eine rechtliche Grauzone, die natürlich auch mal zu einem juristischen Problem werden kann. Zum Beispiel, wenn ein krebskrankes Kind zu den 16 Prozent gehört, die es nicht schaffen, die wir also nicht heilen können. Dann gibt es durchaus Eltern, für die der Tod ihres Kindes natürlich überhaupt keinen Sinn ergibt, das kann kein Schicksal sein, kein Gott kann das zulassen – und dann wird manchmal nach einem Schuldigen gesucht. Da ist dann die Zuschreibung an den Arzt oft naheliegend.

Liegt der Fokus bei der Erforschung und Entwicklung von neuen Kinderarzneimitteln Ihrer Meinung nach auf den richtigen Indikationen?

Das Problem mit den Indikationen ist, dass man Kinderstudien nur bei Präparaten machen muss, die für eine Indikation gedacht sind, die es im Kinderbereich auch gibt. Beispiel: Wenn ein Hersteller einen Wirkstoff produzieren möchte gegen eine molekulare Struktur, die es bei Brustkrebs gibt, dann braucht er dafür keine Kinderstudien, weil es die Indikation Brustkrebs bei Kindern ja nicht gibt. Aber molekulare Strukturen, die sich auf Tumorarten Erwachsener finden, gibt es eben auch bei Kindertumorarten. Daher muss es auch hier Kinderstudien geben. Da müssen wir dringend umdenken. Bei der Food and Drug Administration (FDA), das ist die US-amerikanische Arzneimittelbehörde, ist das auf Druck der Elternverbände krebskranker Kinder bereits passiert. In Europa hinken wir dieser erfreulichen Entwicklung leider noch hinterher.

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Wodurch unterscheiden sich Kinderkrebserkrankungen grundsätzlich vom Krebs bei Erwachsenen, und trägt die Forschung und Entwicklung dem Rechnung?

Bei Erwachsenen machen Karzinome über 90 Prozent aller bösartigen Tumorerkrankungen aus – egal, wo die sitzen, ob das jetzt Brustkrebs, Darmkrebs oder Lungenkrebs ist. Bei Kindern sind es weniger als ein Prozent. Gerade bei kleineren Kindern sind es häufig akute Leukämien, Hirntumore und spezielle Tumorerkrankungen, die fast nur bei Kindern vorkommen. Das sind sogenannte Blastome, die während der Gewebe- oder Organentwicklung teilweise noch im Mutterleib entstehen, zum Beispiel Neuroblastome, Hepatoblastome oder Nephroblastome. Medikamente für Erwachsene eignen sich also oft nicht ideal für den Einsatz bei Kindern.

Allerdings haben wir gerade mal 2.400 Krebs-Neuerkrankungen pro Jahr bei Kindern und Jugendlichen bis 18 Jahre in Deutschland [bei Erwachsenen waren es 476.000 im Jahr 2014, die Red.], die sich dann auch noch auf die unterschiedlichen Tumorarten verteilen. Diese Zahlen bremsen natürlich die Forschung und Entwicklung bei Kinderarzneimitteln aus. Auch für viele andere Kinderkrankheiten außerhalb der Onkologie gilt: Je seltener die Indikation, desto weniger Neuentwicklungen gibt es. Denn der Markt ist für wirtschaftlich denkende Pharmaunternehmen einfach oft zu klein, das verstehen wir ja. Sehr bedauerlich ist es trotzdem, weil gerade schwer erkrankten Kindern damit die Möglichkeit einer individuelleren Therapie oft verwehrt bleibt.

Bei Minderjährigen müssen immer die Eltern einer Studienteilnahme zustimmen. Sind sie reif genug, berücksichtigt man auch ihre Haltung. Wie klären Sie einen Fünfjährigen altersgerecht über die Teilnahme an einer Studie auf?

Gar nicht, vor dem Alter von acht Jahren ergibt das in der Regel keinen Sinn. Wir klären ganz grob in drei Stufen auf: Die Acht- bis Elfjährigen, die Zwölf- bis Fünfzehnjährigen und die Sechzehn- bis Achtzehnjährigen. Die letzte Gruppe bekommt die gleiche Aufklärung wie Erwachsene. Abgesehen davon klären wir altersgerecht über die Erkrankung auf und achten dabei natürlich auch auf den jeweiligen Entwicklungsstand des Kindes. Wir stellen zum Beispiel bestimmte Untersuchungen bildlich dar und erklären sie in einer kindgerechten Sprache. Es gibt dazu auch viel Literatur, insbesondere der Deutschen Kinderkrebsstiftung und der Deutschen Krebshilfe, um Kindern verschiedenen Alters eine Krebserkrankung und ihre Behandlung zu erklären. Für die ganz Kleinen gibt es zum Beispiel „Prinzessin Luzie und die Chemo-Ritter“ oder den „Chemo-Kasper und seine Jagd auf die bösen Krebszellen“. Manchmal schreiben Eltern kranker Kinder sogar selbst Bücher. So hat die Mutter eines unserer Patienten in einem wunderbaren Kinderbuch die Krebstherapie mit Hilfe von Fischen erklärt und dargestellt, wie Ritterfischchen das Leben bewahren.

Was beeinflusst die Entscheidung der Eltern für oder gegen eine Studienteilnahme?

Im Grunde haben die Eltern ja gar keine Wahl. Denn in der Kinderonkologie ist die Therapie in klinischen Studien gleichzeitig der Goldstandard. Das ist die höchste Qualität an Behandlung, die wir bieten können. Wir behandeln so gut wie überhaupt nicht außerhalb klinischer Studien.

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Im Übrigen geht es hier nicht um Pharmastudien, sondern um Therapieoptimierungsprotokolle der Fachgesellschaften, sogenannte Investigator Initiated Trials (IITs). Die werden öffentlich über Spendengelder oder von Fachorganisationen wie der Deutschen Krebshilfe oder der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) finanziert und nicht von der Industrie. Wir entwickeln komplexe Behandlungsprotokolle immer weiter, indem wir neue Elemente einführen. Das kann zum Beispiel ein neues Medikament sein, eine neue Applikationsart von Medikamenten mit veränderter Infusionsgeschwindigkeit oder anderer Dosierung. Wir ändern also unterschiedliche Therapieelemente auf der Basis präklinischer Daten, vergleichen dann den neuen Studienarm mit dem alten und schauen, was besser funktioniert. Der Arm der letzten Studie, der sich in der Randomisierung durchgesetzt hat, gilt dann als der Goldstandard, als neue Standardtherapie. Damit kommen wir derzeit auf eine Heilungsrate von 84 Prozent. Da wir ausschließlich in diesen Therapieprotokollen behandeln, sagen wir immer: Wir brauchen keine Leitlinie, weil das Therapieprotokoll quasi wie eine S4-Leitlinie ist.

Das Schöne daran ist auch: Da arbeiten in Deutschland alle zusammen. Wir haben 60 Zentren, die krebskranke Kinder behandeln, und alle benutzen ein identisches Therapieprotokoll. Ob man die Kinder also in München, Hamburg oder Berlin behandelt, es ist immer und überall die gleiche Therapie. Das ist nicht wie in der Erwachsenenonkologie, wo häufig immer noch zwar grob nach der Leitlinie, aber dennoch im Detail in unterschiedlichen Therapieprotokollen behandelt wird. Da sind dann unter Umständen in ein und derselben Stadt fünf verschiedene Konzepte zur Behandlung des gleichen Tumors im Angebot.

Klappt die Aufklärung der Eltern ähnlich gut wie die der Kinder?

Auch bei der Weiterentwicklung unserer Therapieprotokolle müssen wir nach den Bestimmungen zur Good Clinical Practice (GCP) die Studienaufklärungsrichtlinien einhalten. Und das macht die Sache bei den Eltern nicht gerade einfach. Stellen Sie sich vor, ich muss Eltern sagen: Es tut mir sehr leid, Ihr Kind hat eine akute Leukämie, ist also krebskrank. Und dann komme ich mit einem Stapel von hundert Zetteln, die die Eltern dann vor Therapiestart alle lesen und unterschreiben müssen. Und das in einer Situation, in der man emotional nicht in der Lage ist, davon überhaupt irgendwas zu erfassen. Diese Praxis ist Gegenstand ständiger Diskussionen. Das sollte man dringend ändern.

Der Auftraggeber einer Arzneimittelstudie muss den Behörden und einer Ethikkommission zunächst einen Prüfplan vorlegen. Was ist bei Kinderstudien besonders zu beachten?

Vor allem müssen wir eine für das Kind geeignete Dosis des Arzneimittels finden. Wir beginnen da immerhin meistens schon mit zwei Dritteln der Erwachsenendosis. Denn bei Kindern ist es anders, als man es erwartet: Der kindliche Körper verträgt oft mehr und nicht weniger Therapie. Wenn wir die Dosierungen an Chemotherapie, die wir einem Kind verabreichen, in einen Erwachsenen pro Quadratmeter Körperoberfläche oder pro Kilogramm Körpergewicht geben würde, wäre der tot. Der kindliche Körper ist frisch und gesund, die Niere, die Leber, das Herz, alles, was durch so eine Therapie belastet wird, funktioniert gut, es gibt noch keine Einschränkungen. Der Erwachsene ist oft schon in seiner Organfunktion eingeschränkt und verträgt dann viel weniger.

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Stichwort „Personalisierte Medizin“. Gerade bei Krebs versucht man ja immer mehr, die Therapie individuell auf die Erkrankung zuzuschneiden. Welchen Stellenwert haben Genomanalysen in der Kinderonkologie?

Einen hohen. Wir schaffen es tatsächlich, flächendeckend in ganz Deutschland bei jedem Rückfall einer kindlichen Krebserkrankung eine molekulare Analyse zu machen.

Das tun wir im Rahmen der Studie „Individualized Therapy For Relapsed Malignancies in Childhood“ (INFORM). Auch die ist öffentlich finanziert, unter anderem von der Deutschen Krebshilfe und dem Bundesministerium für Bildung und Forschung. Sie wird vom Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) in Heidelberg koordiniert. Weil sich nun auch die Kostenträger für solche Konzepte interessieren, koordinieren wir hier von Berlin aus zudem ein neues, sogenanntes TOBIAS-Register (Therapie Options based on Bioinformatic Analysis of Sequence Data), ein Pilotprojekt, das die Techniker Krankenkasse finanziert.

In der Erstlinientherapie haben wir ja eine sehr hohe Heilungsrate, daher beschränken wir uns hier in der Regel tatsächlich auf die Rückfälle. Meistens finden wir mehr als nur eine Zielstruktur. Oft gibt es dann präklinisch Hinweise darauf, dass eine Kombination zweier molekular gezielter Medikamente gut wäre und auch sinnvoll, um Resistenzen zu verhindern. Da wünsche ich mir mehr Bereitschaft der Arzneimittelindustrie, ein Medikament A von Firma A mit einem Medikament B von Firma B in einer Studie zu kombinieren. Wir erwarten ja gar nicht, dass die Industrie so eine Studie selbst macht. Wir übernehmen das gerne. Dafür müssten wir beide Medikamente kostenlos bekommen, aber daran scheitert es häufig.

Welchen Stellenwert hat die Entwicklung kindgerechter Darreichungsformen bei Arzneimittelstudien?

Es spielt schon eine Rolle und wir freuen uns, wenn einzelne Unternehmen sich auch um kindgerechte Darreichungsformen bemühen und dann zum Beispiel etwas, das es sonst nur in Tablettenform gibt, in einen Saft transformieren. In Advisory Boards von Arzneimittel-Herstellern, die einen Prüfplan erstellen wollen, hören wir aber oft, wir haben gar nicht die Möglichkeit, eine andere Darreichungsform zu entwickeln. Daran wird zwar keine Studie scheitern. Aber patientengerechter und von der Dosis her besser kalkulierbar wäre der Saft oder eine andere, vergleichbare Darreichungsform wie Micropellets natürlich schon.

Bei Kindern ist es oft notwendig, über die vorhandene Basisversorgung hinaus individuelle Arzneimittel herzustellen. Worin liegen da die besonderen Herausforderungen?

Ein Riesenproblem entsteht für uns dann, wenn die Gebindegrößen nicht stimmen, speziell, wenn ich für die Herstellung eines Präparates etwas aus einer Ampulle benötige: In der Regel kann ich mit den Kostenträgern nur so viele Milligramm abrechnen, wie das Kind im Endeffekt braucht. Wenn der Apotheker nun ein gängiges Präparat herstellt, das man auch in der Erwachsenenmedizin anwendet, kann er aus einer Ampulle bequem verschiedene Patienten versorgen.

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Stellt er aber etwas her, was es nur für Kinder gibt, muss er gleich eine ganze Ampulle aufmachen, obwohl er vielleicht nur die Hälfte des Inhaltes benötigt. Gerade bei seltenen Indikationen kann er dann nicht einfach die andere Hälfte für ein anderes Kind nehmen, weil dieses Kind vielleicht erst vier Wochen später kommt. Und so lange ist die Substanz dann doch nicht haltbar. Es kann heute durchaus sein, dass so eine Ampulle einen fünfstelligen Betrag kostet. Weil das Kind aber nur die halbe Ampulle braucht, kann ich mit den Kostenträgern auch nur die Hälfte abrechnen. Auf den restlichen Kosten bleibt die Klinik dann sitzen. Das hat uns im letzten Jahr ein finanzielles Defizit von etwa 500.000 Euro eingebracht.

Leider gibt es oft nur die Schema-F-Ampullengröße, die für den Durchschnittserwachsenen mit einer Körperoberfläche von 1,73 Quadratmetern gedacht ist. Eine andere Ampullengröße speziell für Kinder scheint sich für die Industrie nicht zu rechnen. Natürlich gibt es auch Ausnahmen: Wenn viele Kinder das Medikament benutzen, gibt es in der Regel auch kleinere Abgabemengen.

Wenn Sie einen Wunsch frei hätten: Was würden Sie als Kinderonkologin bei der Entwicklung von Arzneimitteln gegen Krebs bei Kindern verbessern?

Oh, ich habe gleich mehrere Wünsche: Von den Behörden wünsche ich mir, dass Therapieoptimierungsprotokolle regulatorisch anders bewertet werden als die Neuzulassung eines Arzneimittels. Ob ich eine neue Kombination langjährig etablierter Medikamente prüfe, deren Nebenwirkungsprofil ich sehr gut kenne, oder ob ich ein gänzlich unbekanntes neues Medikament teste, ist schon ein Unterschied. Trotzdem müssen wir unsere Prüfpläne nicht nur in der Dokumentation, sondern auch in der Probandenversicherung gleich stringent gestalten. Dafür gibt es aus meiner Sicht keinen sachlichen Grund.
 
Von der Industrie wünsche ich mir vor allem mehr Offenheit gegenüber Kombinationsstudien. Aber auch, dass wir früher in die Advisory Boards eingebunden werden und mit unseren Erfahrungen beraten können, wenn Medikamente in der Entwicklung sind. Das würde uns schon sehr weiterhelfen.

Interview: Holger Wannenwetsch

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Für die Entwicklung neuer Arzneimittel sind klinische Studien am Menschen erforderlich.

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