Interview: „Die Zulassung von Impfstoffen ist sehr komplex“

Aus: Arzneimittelpunkt Ausgabe 5, 2020

Impfstoffe sollen vor Infektionskrankheiten schützen. Sie enthalten abgeschwächte oder nichtinfektiöse Komponenten von Krankheitserregern. Diese aktivieren das Immunsystem gezielt und bewahren vor einer Erkrankung durch den „echten“ Erreger. In Deutschland begleitet das Paul-Ehrlich-Institut (PEI) in Langen die Entwicklung, Zulassung und Nebenwirkungsbeobachtung von Impfstoffen regulatorisch. Prof. Dr. Klaus Cichutek, Präsident des PEI, wünscht sich für Impfstoffhersteller und Zulassungsinhaber einfachere, harmonisierte Zulassungsverfahren und eine schnellere Bearbeitung von Zulassungsänderungen, die weltweit in mehreren Staaten durchzuführen sind.

Herr Professor Cichutek, könnten Sie kurz die Aufgaben des PEI beschreiben?

Cichutek: Das PEI prüft und bewertet ein großes Spektrum an Impfstoffen und biomedizinischen Arzneimitteln für die Anwendung am Menschen sowie immunologische Tierarzneimittel. In der Biomedizin liegen wichtige Anteile unserer Arbeit, und da boomt es im Moment. Ich denke hier an einige Blockbuster bei den monoklonalen Antikörpern, die Ärzte sehr erfolgreich in der Therapie von Krebs, Autoimmunkrankheiten wie Rheuma und neurologischen Krankheiten einsetzen. Impfstoffe binden etwa ein Drittel unserer Personalressourcen. Neben der wissenschaftlichen Beratung der Antragsteller und den gesamten Prüfverfahren rund um die Zulassung genehmigen wir auch die klinischen Prüfungen. Außerdem erfassen und bewerten wir die Nebenwirkungen von Impfstoffen und führen Inspektionen bei Zulassungsinhabern und Herstellern durch oder begleiten sie.

Wie ist das PEI international vernetzt?

Cichutek: Die europäischen Zulassungsbehörden arbeiten schon seit vielen Jahren intensiv zusammen, vermehrt auch weltweit, daneben auch in Gremien der Weltgesundheitsorganisation WHO. Das PEI ist bei der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) in allen maßgeblichen Gremien vertreten. Außerdem gehören wir zum europäischen Netzwerk der offiziellen Arzneimittel-Kontroll-Laboratorien (OMCL) und sind an Arbeitsgruppen des Europäischen Direktorats für die Qualität von Arzneimitteln (EDQM) beteiligt. Bei der WHO arbeiten wir unter anderem im Expert Committee for Biological Standardisation (ECBS) mit. Wir unterhalten am PEI zwei designierte WHO-Kooperationszentren, eines für die Qualitätssicherung von Blutprodukten und In-vitro-Diagnostika, das zweite für die Standardisierung und Bewertung von Impfstoffen. Über diese intensive Vernetzung können alle Beteiligten von unserer Expertise profitieren.

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Wie groß ist das Spektrum an Impfstoffen, die in Deutschland zum Einsatz kommen?

Cichutek: Es gibt Human-Impfstoffprodukte gegen etwa 26 Infektionskrankheiten. Die Impfstoffe teilen sich auf in 68 Einzel-Impfstoffe, zum Beispiel gegen Cholera, Typhus, Hepatitis A, Hepatitis B, das humane Papillomavirus oder Herpes Zoster. Zu den Einzel-Impfstoffen zählen auch elf Influenzaimpfstoffe. Hinzu kommen 26 Kombinationsimpfstoffe beispielsweise gegen Infektionskrankheiten wie Keuchhusten, Wundstarrkrampf, Diphterie und Polio oder Mumps, Masern, Röteln und Windpocken.

Welche Besonderheiten zeichnen Impfstoffe im Vergleich zu anderen Arzneimitteln aus?

Cichutek: Impfstoffe gegen viral und bakteriell bedingte Infektionskrankheiten werden aus biologischen Ausgangsmaterialien gewonnen. Hier stößt man naturgemäß auf größere Spannen bei der Beschaffenheit als bei chemisch definiertem Ausgangsmaterial. In der Natur ist ja nicht alles per se einheitlich. Außerdem sind die Wirkstoffe in Impfstoffen komplex, zur Sicherstellung der Produktqualität ist eine Endproduktkontrolle nicht ausreichend. Deshalb müssen die gleichbleibende Qualität und Beschaffenheit der eingesetzten Ausgangsstoffe kontrolliert und sichergestellt sein. Ebenso muss der Herstellungsprozess fachgerecht gestaltet und standardisiert sein. Außerdem sind in diesem Prozess zahlreiche Kontrollen notwendig. Eine weitere Besonderheit ist der Einsatz von Impfstoffen meist bei Gesunden, und zwar in allen Altersstufen, also auch bei Kleinkindern, ebenso wie bei geschwächten Personen.

Welche Konsequenzen ergeben sich daraus?

Cichutek: Wegen der breiten Verabreichung in allen Bevölkerungsgruppen müssen wir selbst geringste Risiken, etwa durch Verunreinigungen, die für Allergiker eine Rolle spielen könnten, oder durch den Einsatz bestimmter Hilfsstoffe, noch minimieren. Bevor ein Produkt auf den Markt kommt, wird – unbeschadet der Zulassung – für jede einzelne Charge eine zusätzliche behördliche Qualitätskontrolle durchgeführt, die sogenannte staatliche Chargenprüfung. Das Verfahren umfasst eine Prüfung der Herstellungsunterlagen und gegebenenfalls eine experimentelle Prüfung von Proben. Es mündet in die staatliche Chargenfreigabe. Dafür ist in Deutschland das PEI zuständig. Ich gebe Ihnen dazu ein Zahlenbeispiel: Wir haben in diesem Jahr bereits 21 Millionen Grippeimpfstoffdosen freigegeben. Das ist bemerkenswert. In den letzten Jahren waren es eher 14 bis 15 Millionen Dosen. Bei den Bearbeitungszeiten für die Chargenprüfung ist das PEI übrigens im Vergleich mit anderen Ländern weit vorne. Wir schaffen es sogar, die dafür vorgesehene gesetzliche Frist zu unterschreiten. Neben der staatlichen Chargenprüfung ist auch die Erfassung und Analyse von Verdachtsfällen von Nebenwirkungen und Impfkomplikationen wichtig. Zudem ergreifen wir Maßnahmen bei neu auftretenden Risiken.

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Welche Verfahren gibt es für die Zulassung von Impfstoffen in Deutschland und in der Europäischen Union?

Cichutek: Grundsätzlich gelten für die Zulassung von Impfstoffen in der Europäischen Union (EU) die gleichen Verfahren wie für andere Arzneimittel. Für Impfstoffe nutzen die Antragsteller meist die europäisierten Verfahren. Das Grundprinzip dabei ist, dass die Behörde eines Mitgliedsstaates den Zulassungsantrag bewertet und einen Bewertungsbericht erstellt, der den anderen beteiligten Behörden übermittelt wird. Diese Behörden haben dann die Möglichkeit, sich intensiv mit Kommentaren, Fragen, Einwänden einzubringen. Letztlich führt der intensive wissenschaftlich-regulatorische Austausch der Behörden dann zu gemeinsam getroffenen einheitlichen Entscheidungen. Doppelprüfungen werden vermieden.

Alle mithilfe bestimmter biotechnologischer Verfahren hergestellten Impfstoffe müssen zentralisiert zugelassen werden. Dazu muss zunächst der Ausschuss für Humanarzneimittel bei der EMA, in dem das PEI ebenfalls mitarbeitet, als Ergebnis des vorangegangenen Bewertungsverfahrens ein positives Votum aussprechen. Die eigentliche Zulassung erteilt die Europäische Kommission. Sie gilt für alle Staaten des europäischen Wirtschaftsraums, also für alle EU-Mitgliedsstaaten sowie Island, Liechtenstein und Norwegen. Das PEI hat gerade bei der Zulassung des ersten Ebola-Impfstoffes in einem zentralisierten Verfahren Verantwortung übernommen. Die einzige Herstellungsstätte für den Impfstoff liegt in Deutschland. Zu dieser Standortwahl hat die Leistung des PEI vielleicht auch ein wenig beigetragen.

Sehen Sie allgemeine Ansatzpunkte für Verbesserungen im Zulassungsverfahren?

Cichutek: Ja, durchaus. Ich finde das Zulassungssystem sehr komplex und wünsche mir eine Vereinfachung. Im Sinne der Antragsteller wäre wahrscheinlich ein einziges zentralisiertes Zulassungsverfahren für alle Impfstoffe, bei dem man wählen könnte, auf welche Staaten sich die Zulassung erstrecken soll. Außerdem dauern die Änderungsverfahren bei Impfstoffen auf globaler Ebene einfach zu lange. Ich habe bei dem ICMRA-Forum global agierender Arzneimittelregulierungsbehörden angeregt, eine Plattform für eine bessere Zusammenarbeit zu schaffen, um das Verfahren von Zulassungsänderungen in mehreren Staaten weltweit für die Hersteller zu beschleunigen.

Was unternimmt das PEI, um Hersteller bei der Entwicklung und Zulassung zu unterstützen und damit Impfstoffe schneller verfügbar zu machen?

Cichutek: Wir bemühen uns intensiv um die frühe regulatorische Begleitung von Impfstoffentwicklungen. Im gesamten Bereich der Biomedizin, bei Impfstoffen und Therapeutika also, nehmen wir im Jahr bis zu 250 nationale wissenschaftliche Beratungen vor und begleiten rund 200 Inspektionen oder führen sie durch. Hinzu kommen 60 bis 70 europäische wissenschaftliche Beratungen bei der EMA, die wir federführend koordinieren. Wir haben ein sogenanntes freiwilliges Harmonisierungsverfahren initiiert, mit dem seit 2009 über einen Antrag auf eine klinische Prüfung in mehreren Mitgliedsstaaten in einem koordinierten Verfahren entschieden wird. Zum anderen läuft derzeit auf Anregung des PEI ein Pilotprojekt mit dem Ziel, Unternehmen eine gleichzeitige multinationale wissenschaftliche Beratung von den europäischen Arzneimittelbehörden ihrer Wahl zu ermöglichen, damit sie nicht mehr zwischen den Behörden herumreisen müssen.

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Wie beurteilen Sie den Austausch des PEI mit den Herstellern bei der Impfstoffentwicklung und -zulassung?

Cichutek: Damit bin ich wirklich sehr zufrieden. Die Unternehmen handeln sehr professionell. Sowohl das PEI als auch die Hersteller können auf jahrzehntelange Erfahrungen zurückgreifen. Wir haben jedes Jahr Treffen mit der Industrie, bei denen wir wertvolle Anregungen erhalten und ein wichtiger Informationsaustausch stattfindet. Das läuft alles sehr konstruktiv und professionell ab.

Im Bereich Impfstoffe lässt das PEI nicht nur zu, sondern es forscht auch?

Cichutek: Ja, wir haben auch abteilungsübergreifende Forschungsschwerpunkte: Mit der regulatorischen Forschung suchen wir nach Wegen, um die Zulassungsverfahren für Hersteller effektiver und damit Impfstoffe für Patienten früher zugänglich zu machen. So leisten wir auch einen Beitrag zum Pharmastandort Deutschland. Bei der innovativen Produktprüfung arbeiten wir unter anderem im europäischen Forschungskonsortium Vac2Vac mit. Dabei geht es um die Entwicklung tierversuchsfreier Testsysteme. Schließlich treiben wir auch Forschung zu experimentellen Impfstoffen, Therapien und Diagnostika, um neuartige Arzneimittelkonzepte anzuregen. Hier arbeiten wir an Impfstoffprojekten zu zwei Viruserkrankungen, nämlich dem durch Stechmücken übertragenen Zikafieber, und zu MERS, dem Mittlerer-Osten-Atemwegssyndrom, einer akuten, grippeähnlichen Erkrankung.

In welchem Verhältnis steht das PEI zur Ständigen Impfkommission (STIKO) beim Robert Koch-Institut (RKI)?

Cichutek: Das PEI sorgt dafür, dass ein spezieller Impfstoff in der zugelassenen Indikation ein positives Nutzen-Risiko-Verhältnis aufweist. Die STIKO kümmert sich dagegen um Aspekte der öffentlichen Gesundheit und die Effektivität von Impfungen in der Bevölkerung. Die Kommission besteht aus ehrenamtlichen Experten, die keine Behördenmitarbeiter sind und vom PEI keine Einsicht in die Zulassungsunterlagen erhalten. Ein PEI-Vertreter nimmt allerdings beratend an den Sitzungen der STIKO teil. Außerdem üben wir mit dem RKI und der STIKO auch einen engen Schulterschluss auf dem Gebiet der Lieferengpässe.

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In letzter Zeit gab es gerade bei Impfstoffen häufiger Lieferengpässe. Kann das auch daran liegen, dass es einfach zu wenig Hersteller gibt?

Cichutek: Impfstoffherstellung, insbesondere von Kombinationsimpfstoffen, ist ja keine nationale oder europäische Angelegenheit mehr, sondern eine weltweite. Die nach Deutschland liefernden Hersteller der Standardimpfstoffe sind tatsächlich ein kleiner Kreis von weniger als zehn großen, global operierenden Unternehmen. Trotzdem ist die Versorgung eigentlich gut. Wichtig ist, dass insgesamt genug Impfstoffe hergestellt und bedarfsgerecht ausgeliefert werden. Was auch nicht jeder weiß: Ein Lieferengpass beim Hersteller ist nicht unbedingt mit einem Versorgungsengpass gleichzusetzen. Das PEI tut hier einiges, um die Situation überschaubarer zu machen und aufzuklären.

Können Sie das konkretisieren?

Cichutek: Seit mehreren Jahren stellt das PEI zusammen mit den Herstellern hinsichtlich der Verfügbarkeit von Human-Impfstoffen Transparenz her. So zeigt die Lieferengpassliste auf www.pei.de/lieferengpaesse an, welche Produkte die Hersteller momentan nicht ausliefern können und wie lange das voraussichtlich dauern wird. Diese Informationen erhält das PEI von den Herstellern, die sich freiwillig dazu verpflichtet haben. Das hat sich bewährt, die Zusammenarbeit klappt sehr gut. Wir stufen die Fälle dann in drei Risikoklassen ein, je nachdem, ob Impfstoffalternativen zur Verfügung stehen oder tatsächlich eine Mangelversorgung droht. In einem solchen Fall wird als Zusatzinformation ein Handlungshinweis der STIKO auf der Lieferengpassliste veröffentlicht. Seit Kurzem können übrigens auch Ärzte, Apotheker und Verbraucher Engpässe melden.

Möchten Sie vielleicht noch ein paar Wünsche an die Industrie äußern?

Cichutek: Gerne. Zunächst wünsche ich mir, dass die Hersteller ausreichende Mengen an Impfstoffen liefern, um den Bedarf zu decken. Außerdem wäre es hilfreich, wenn bei der Verteilung von saisonalen Influenza-Impfstoffen keine lokalen oder regionalen Verteilungsprobleme in Deutschland aufträten. Auch bezüglich der Entwicklung von Impfstoffen habe ich eine „kleine“ Wunschliste. Ganz obenan stehen Impfstoffe gegen Hepatitis C, HIV, Zika, Tuberkulose, das West-Nil-Virus und ein universaler Influenza-Impfstoff. Außerdem brauchen wir Impfstoffe für nicht so häufige Infektionskrankheiten. Da kann das PEI sehr gut regulatorisch unterstützen und mit seiner Forschung Anregungen geben. Das übergeordnete Ziel für uns alle sollte sein, bestimmte Infektionskrankheiten einfach für immer von der Erde zu verbannen.

Interview: Dr. Helga Blasius

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