Biologische Arzneimittel: Von Hightech und jahrhundertealten Rezepturen

Aus: Arzneimittelpunkt Ausgabe 5, 2020

Biologische Arzneimittel sind ebenso vielfältig wie faszinierend. Sie umfassen zum einen biotechnologisch hergestellte Arzneimittel. Ihnen ist es zu verdanken, dass sich immer mehr schwere Krankheiten lindern, mitunter sogar heilen lassen. Zum anderen können auch pflanzliche Produkte darunter gefasst werden, deren Rezepturen teilweise seit Jahrhunderten bekannt sind. Und auch Antibiotika zählen als ursprünglich natürlich gebildete Stoffwechselprodukte zu den biologischen Arzneimitteln. Ein Überblick zu Anwendungen und Herausforderungen dieser Schlüsselkategorie in der Arzneimittelversorgung.

Moderne Biopharmazeutika – egal ob als Originalpräparate oder Biosimilars – enthalten Stoffe, die entweder biologischen Ursprungs sind oder aus biologischem Ausgangsmaterial erzeugt wurden. Ihre Herstellung erfolgt meist in lebenden Systemen wie Mikroorganismen oder tierischen Zellen. Die Verfahren sind sehr sensibel, das Produkt ist meist hochkomplex. Die Anforderungen an Herstellung und Qualitätssicherung sind daher hoch. Für moderne Biopharmazeutika gilt: Der Prozess ist das Produkt.

Krebserkrankungen im Fokus

Zu den Einsatzgebieten innovativer Biopharmazeutika gehören unter anderem Autoimmunkrankheiten, Diabetes und Multiple Sklerose. Ein besonderer Schwerpunkt liegt auf den Krebserkrankungen. Nach Angaben des Statistischen Bundesamtes erlagen im Jahr 2017 fast 228.000 Menschen in Deutschland einem Krebsleiden – also etwa jeder vierte Verstorbene. Krebserkrankungen belegen nach Herz-Kreislauf-Erkrankungen Rang zwei der Todesursachen. In einigen wohlhabenden Staaten sind sie sogar schon auf Platz eins vorgerückt.

Entsprechend liegt der Fokus der Pharmaforschung weltweit auf der Onkologie und hier insbesondere auf der personalisierten Medizin. Bei diesem Ansatz werden charakteristische Genveränderungen im Blut oder im Tumorgewebe aufgespürt, die dann als Angriffspunkte für zielgerichtete Krebstherapien dienen. Gleichzeitig lässt sich damit vorhersagen, ob eine bestimmte Behandlungsmethode bei einem Patienten wirkt oder nicht.

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Bei einigen Krebsarten, insbesondere Brust- und Blutkrebs, konnten bereits große Erfolge erzielt werden. Bei anderen, wie etwa bösartigen Hirntumoren oder Bauchspeicheldrüsenkrebs, sind die Aussichten noch immer schlecht. „Den Krebs“ gibt es ohnehin nicht. Es sind mehr als 200 Krebsarten bekannt. Noch längst nicht alle sind therapierbar.

Besondere Hoffnungen ruhen auf Arzneimitteln für neuartige Therapien, den sogenannten Advanced Therapy Medicinal Products (ATMP). Darunter fallen Gentherapeutika, bei denen veränderte Gene in Zellen eingeschleust werden, um Krankheitsprozesse zu verlangsamen oder Krankheiten zu heilen. Eine weitere Gruppe sind die somatischen Zelltherapeutika. Hierbei werden Krebszellen eines Patienten so manipuliert, dass sie andere Krebszellen bekämpfen. Eine weitere innovative onkologische Therapieform ist die Immuntherapie, die den Krebs mithilfe des körpereigenen Immunsystems attackiert. Die CAR-T-Zelltherapie vereinigt alle drei innovativen Ansätze auf sich.

Immunonkologie ist die neue, vierte Säule in der Krebstherapie

Der August 2018 markiert einen Durchbruch für die Therapie bestimmter Krebserkrankungen. Denn in Europa werden die ersten zwei CAR-T-Zelltherapien zugelassen: Tisagenlecleucel (Handelsname Kymriah®) von Novartis und Axicabtagen-Ciloleucel (Handelsname Yescarta®) von Kite/Gilead. Sie richten sich gegen spezielle bösartige Erkrankungen des blutbildenden und des Lymphsystems. In beiden Fällen entwickeln sich die Krebszellen aus B-Zellen, die zu den weißen Blutkörperchen, den Leukozyten, gehören.

Immunonkologika, wie die CAR-T- Zellen, ergänzen den traditionellen „Dreiklang“ von Bestrahlung, Chemotherapie und Operation in der Krebstherapie. Sie kommen erst dann zum Einsatz, wenn andere Krebsbehandlungen nicht angeschlagen haben, und sind bislang deshalb die „letzte Rettung“.

Das Besondere an der Immuntherapie ist, dass sie körpereigene Immunzellen, die T-Zellen, des Patienten nutzt. Diese werden zunächst aus dem Blut des Patienten gewonnen und danach im Labor gentechnisch so verändert, dass sie an ihrer Oberfläche einen chimären, also künstlichen Antigenrezeptor (CAR) erhalten. Damit können die CAR-T-Zellen auf der Oberfläche der Krebszellen andocken und sie zerstören – eine Revolution in der Krebsbehandlung. Die gentechnisch veränderten T-Zellen müssen nur einmal verabreicht werden. Danach vermehren sie sich im Körper des Behandelten weiter und bilden so langfristig einen Schutzschild gegen den Krebs. Der Körper kann den Krebs sozusagen selbst bekämpfen, die innovative Technik hilft ihm dabei auf die Sprünge.

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Die Produktion von CAR-T-Zellen aus patientenindividuellen Zellen ist eine große Herausforderung. Novartis lässt die CAR-T-Zellinfusionen unter anderem im Fraunhofer-Institut für Zelltherapie und Immunologie (IZI) in Leipzig herstellen. Die Produktion verlangt einen sehr komplexen Herstellungs- und Logistikprozess mit streng vorgeschriebenen Qualitätsstandards, den Novartis gemeinsam mit dem Fraunhofer IZI in Leipzig etabliert hat. Davon profitieren Patienten weit über Deutschland hinaus: „Das Fraunhofer IZI hat bereits deutlich über 200 individuelle Zubereitungen angefertigt, und zwar für Patienten aus ganz Europa“, sagt Institutsleiterin Prof. Dr. Dr. Ulrike Köhl.

Ihr Kollege Dr. Gerno Schmiedeknecht, Leiter der Hauptabteilung Zell- und Gentherapie, verweist auf den hohen apparativen und personellen Aufwand sowie den Zeitfaktor bei der Herstellung der CAR-T-Zellen. Er spricht von „Manufacturing“ im wahrsten Sinne des Wortes. Alles laufe noch sehr manuell bzw. nur teilautomatisiert ab. Den Zeitrahmen für die Herstellung von CAR-T-Zellen für einen einzelnen Patienten gibt Schmiedeknecht mit ungefähr 20 bis 22 Tagen an, wovon zehn bis elf Tage auf die reine Herstellung im Reinraum und der Rest auf die hochspezialisierten Qualitätskontrollen, die Prüfung der Chargendokumentation, die Freigabeprozesse und die Transportwege entfallen. „Das kann für manche Patienten durchaus kritisch sein, denn die Lymphompatienten haben nicht mehr viel Zeit“, sagt Schmiedeknecht. „Da kommt es auf jeden Tag an.“

Bei den meisten Patienten funktioniert die Therapie sehr gut. Bisher hätten Hochrisikopatienten mit Leukämien und Lymphomen nach Transplantation, Hochdosis-Chemotherapie und Bestrahlung nur eine sehr geringe Überlebenschance gehabt, bestätigt die Immunonkologin Köhl. Mit den neuen Krebsmedikamenten sei es nun gelungen, für 60 bis 75 Prozent der Patienten ein Überleben zu erreichen.

Die Wissenschaft entwickelt CAR-T- Zellen auch für die Behandlung solider Tumore weiter. Das sind Krebserkrankungen, die in unterschiedlichen Organen ihren Ursprung haben, wie Brust-, Lungen- oder Magenkrebs. Dabei gibt es besondere Hemmnisse: Während die CAR-T-Zellen Krebszellen in Blut, Knochenmark und Lymphknoten gut erreichen können, müssten sie bei soliden Tumoren zusätzliche Gewebe-Barrieren am Tumorrand überwinden. Außerdem ist die Wissenschaft gefordert, die richtigen Angriffspunkte in den jeweiligen Tumoren erst noch weiter zu erforschen.

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Eine Menge Innovation kommt aus Deutschland, aber …

… es gibt auch einen Wermutstropfen: Zwar freuen sich Köhl und Schmiedeknecht darüber, dass die klinischen Erfolge mit CAR-T-Zellen weltweit einen großen Schub in der Forschung ausgelöst haben. Dabei sei eine ganze Menge Entwicklung und Innovation aus Deutschland gekommen, betonen beide. Allerdings liefen 90 Prozent der klinischen Studien in den USA und Asien und nur 10 Prozent in Europa, davon gerade mal jede zwölfte Studie in Deutschland. Es mangele hierzulande an der Translation, also der Übertragung aus der Forschung in die Klinik. Als Hauptfaktoren nennt die Immunonkologin den Datenschutz und Datentransfer in der EU, unterschiedliche Auslegungen von Ethikkommissionen in den Ländern und den gesamtpolitischen Rahmen. „Die Bottlenecks sind bekannt, aber bis sich etwas ändert, reden wir in Deutschland immer von Jahren“, sagt Köhl. „Die europäische und weltweite Zelltherapieindustrie macht um Deutschland manchmal einen großen Bogen“, ergänzt Schmiedeknecht.

Neben den innovativen Therapien, die der Mensch quasi selbst für seine Behandlung beisteuern kann, liefert auch das Pflanzenreich einen Fundus an biologischen Wirkstoffen.

Pflanzliche Arzneimittel: der lange Weg in die Faltschachtel

Arzneimittel mit pflanzlichen Wirkstoffen, sogenannte Phytopharmaka, können besonders bei Alltagserkrankungen wie Erkältungen, Schlafstörungen oder Harnwegsinfekten eine große Hilfe sein. „Sie sind wirksam und meist sehr gut verträglich. Gerade deshalb fragen Patienten in der Apotheke gezielt danach“, meint Nils Ole Wolcke, Geschäftsführer des Phytopharmaka-Herstellers Schaper & Brümmer in Salzgitter. Pflanzliche Arzneimittel sind für Wolcke ein wesentlicher Bestandteil des ärztlichen Behandlungsspektrums und damit eine wichtige Voraussetzung für Therapievielfalt, auch in der Selbstmedikation.

Phytopharmaka gehören in Deutschland wie Homöopathika und Anthroposophika zu den „Besonderen Therapierichtungen“. Dabei sind Phytopharmaka vom Wirkansatz her streng genommen der Schulmedizin zuzurechnen, während bei homöopathischen und anthroposophischen Arzneimitteln besondere Wirkprinzipien eine Rolle spielen.

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Der Weg einer Arzneipflanze vom Feld in die Faltschachtel ist lang. Die Pflanzen stammen überwiegend aus kontrolliertem Anbau, teilweise aber auch aus Wildsammlungen, denn der Bedarf ist hoch. Nach der Ernte wird das Pflanzenmaterial, die sogenannte Arzneidroge, gesichtet, gereinigt, getrocknet, geschnitten und möglichst schonend weiterverarbeitet. Zum Einsatz kommen alle möglichen Pflanzenteile wie Blätter, Kräuter, Stängel, Wurzeln und Samen oder Samenschalen.

Am Ende stehen zum Beispiel Trockenextrakte oder Tinkturen, in denen bestimmte Pflanzeninhaltsstoffgruppen angereichert sind, oder auch Arzneitees. Im Unterschied zu chemischen Wirkstoffen sind Extrakte Vielstoffgemische. Sie werden zusätzlich umfassend auf Verunreinigungen wie zum Beispiel durch Pestizide oder Schwermetalle geprüft. Der analytische Aufwand ist daher wesentlich höher als bei chemisch definierten Arzneimitteln.

Nicht nur die Analyse ist aufwendig, sondern auch die Herstellung: „Der Prozess von der Planung der Anlage bis zum Start der Produktion kann sich bis zu eineinhalb Jahre hinziehen“, berichtet Prof. Dr. Martin Tegtmeier, Herstellungsleiter bei Schaper & Brümmer. Auch jede einzelne Produktionscharge müsse lange im Voraus geplant sein. In der meterlangen, vollautomatischen Konfektionierungsapparatur in Salzgitter werden an fünf Tagen in der Woche jeweils 12.000 bis 13.000 Packungen eines der Hauptprodukte konfektioniert. Tegtmeier sagt: „Wichtig ist vor allem, dass der Herstellungsvorgang verlässlich und reproduzierbar die gewünschte Qualität liefert.“ Das Unternehmen baue auch selbst Arzneipflanzen an, wie zum Beispiel die Traubensilberkerze und die Thuja.

Für eine Anzahl pflanzlicher Zubereitungen haben phytopharmazeutische Unternehmen in den letzten Jahrzehnten umfangreiche pharmakologische und klinische Forschung betrieben. Ziel war die wissenschaftliche Absicherung ihrer Anwendungsgebiete. Das gilt zum Beispiel für das Johanniskraut, die Traubensilberkerze, den Ginkgo, die Früchte der Sägepalme und den Mönchspfeffer.

Eine weitere Gruppe pflanzlicher Arzneimittel hat keine klassische präklinische und klinische Entwicklung durchlaufen. Meist beruht ihre Verwendung auf gut dokumentierten Erfahrungen. Viele Arzneipflanzen werden in Europa seit Jahrhunderten in der Volksmedizin eingesetzt. Ihre Wirkungen und Nebenwirkungen sind ausführlich beschrieben. Pflanzliche Zubereitungen, die seit mindestens 30 Jahren – davon mindestens 15 Jahre in der Europäischen Union – in medizinischer Verwendung sind, dürfen als „traditionelles Arzneimittel“ in den Verkehr gebracht werden. Da sie nur in der Selbstmedikation zum Einsatz kommen, müssen sie sich als besonders sicher erwiesen haben.

Der Arzneischatz aus der Natur birgt neben den Pflanzen aber noch weitere Lieferanten biologischer Arzneimittel. Es handelt sich um potente Wirkstoffe zur Bekämpfung bakterieller Infektionen: die Antibiotika.

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Antibiotika: Resistenzen und Preisverfall gefährden die Versorgung

Antibiotika zählen zu den am häufigsten verschriebenen Arzneimitteln. Sie haben maßgeblich dazu beigetragen, dass einst unbeherrschbare Infektionskrankheiten ihren Schrecken verloren haben. Im ursprünglichen Sinne sind sie natürlich gebildete Stoffwechselprodukte von Pflanzen, Pilzen oder Bakterien, die das Wachstum anderer Mikroorganismen schon in geringer Konzentration hemmen oder diese sogar abtöten. Heute umfasst die Arzneimittelgruppe auch antimikrobielle Substanzen, die als solche in der Natur nicht vorkommen und die entweder teilweise oder voll synthetisch oder auch gentechnisch gewonnen werden. Trotzdem leiten sich die meisten aktuell bekannten Antibiotika nach wie vor von Naturstoffen ab.

Viele Hersteller antibiotischer Wirkstoffe haben sich in den letzten Jahren von deutschen oder europäischen Standorten zurückgezogen. Angesichts des Preisverfalls aufgrund von Festbeträgen und Rabattverträgen haben sie in Deutschland zunehmend Schwierigkeiten, wirtschaftlich zu produzieren. Zwei Beispiele: Der Festbetrag von Ciprofloxacin, einem Breitbandantibiotikum, liegt bei etwa 6 Cent pro Tablette. Standardpenicilline, wie zum Beispiel das Penicillin V, rangieren bei 7 Cent. Dabei sind die Ermäßigungen durch Rabattverträge noch gar nicht eingerechnet. Und mit neuen Antibiotika, die zunächst als Reservetherapeutika für Schwerstkranke vorgehalten werden sollen, lässt sich auch mittelfristig kein Gewinn erzielen. So bleiben Unternehmen auf hohen Entwicklungskosten sitzen. Kommt es im fernen Asien – wo die Produktion heute hauptsächlich stattfindet – zu technischen Problemen, so steht die Liefer- und damit manchmal auch die Versorgungssicherheit auf dem Spiel.

Ein zweites Problem ist die rasante Entwicklung von Resistenzen. Mittlerweile wurden erste „Supererreger“ nachgewiesen, die auf kein bekanntes Antibiotikum mehr ansprechen. Als Hauptgrund für die Resistenzen gilt die unsachgemäße Verwendung von Antibiotika. Hier stehen Ärzte und Patienten in der Verantwortung: So sollten Ärzte Antibiotika nur dann verschreiben, wenn sie für die jeweilige Indikation wirklich notwendig sind. Die Patienten sind dann in der Pflicht, die verschriebenen Antibiotika korrekt anzuwenden. Helfen können auch Entwicklungen auf dem Gebiet der Schnelldiagnostik, damit jeweils sofort das Antibiotikum ausgewählt wird, das am besten wirkt.

Um die Produktion von Antibiotika nach Deutschland oder Europa zurückzuholen und die Erforschung neuer Antibiotika gegen resistente Erreger zu fördern, bedarf es einer aktiven Anreizpolitik. Eine Möglichkeit wären Änderungen im Rabattvertragssystem: So könnten bei Ausschreibungen mindestens drei Partner aus der Industrie oder gezielt Unternehmen berücksichtigt werden, die noch europäische Produktionsstandorte haben.

Für die Entwicklung neuer Antibiotika schlägt die europäische Innovative Medicines Initiative (IMI) vor, zum einen Forschungsinitiativen mit nicht-rückzahlungspflichtigen Zuschüssen direkt zu fördern. Positive Wirkung könnte zum anderen auch eine Belohnung für Entwicklungserfolge entfalten, wobei die Unternehmen dazu verpflichtet würden, das Mittel bedürftigen Ländern zugänglich zu machen. Einen anderen Ansatz bietet das GAIN-Projekt (Generating Antibiotic Incentives Now) in den USA: Dort fördert der Gesetzgeber die Entwicklung neuer Antibiotika, indem es für bekannte Problemkeime zunächst eine Ausschreibung gibt. Das erste Unternehmen, das eine Zulassung erhält, darf dann für längere Zeit den Markt komplett allein bedienen. Dies verlängert den Schutz vor Nachahmerpräparaten durch andere Hersteller.

Bei Neuentwicklungen antibiotischer Wirkstoffe gilt es, die Sonderstellung als Reservetherapeutika zu berücksichtigen. Dies könnte dadurch geschehen, dass neuen Antibiotika bei der Nutzenbewertung nach dem Arzneimittelmarktneuordnungsgesetz (AMNOG) automatisch ein Zusatznutzen zuerkannt würde.

Biologische Arzneimittel sind ein Segen. Sie unterstützen Menschen seit jeher auf vielfältigste Weise und bergen nach wie vor ein nahezu unbegrenztes Potenzial, um weitere Krankheiten zu besiegen oder Patienten Linderung zu ermöglichen. Viele Heilpflanzen sind auch heute noch unerforscht und innovative Ansätze wie die CAR-T-Zelltherapie beginnen erst, ihre Wirkung zu entfalten. Deutschlands Arzneimittel-Hersteller arbeiten daran mit.

Text: Dr. Helga Blasius

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