Biologika: Immense Investitionen, extrem hohe Risiken

Aus: Arzneimittelpunkt Ausgabe 5, 2020

Arzneimittel-Hersteller entwickeln Medikamente, die Leben retten und verlängern. Dafür betreiben sie einen hohen Aufwand. Das Gesundheitssystem muss dem Rechnung tragen.

Freitagnachmittag in Wiesbaden, die Novembersonne scheint. Philipp Huwe geht durch das Großraumbüro seiner Mitarbeiter, er wechselt hier und da ein paar Worte. Verschiedene Grüntöne dominieren die Raumgestaltung. „Passend zu unserem Geschäftsfeld“, sagt er und lacht.

Huwe ist Director Government Affairs bei AbbVie Deutschland. Das Unternehmen entwickelt unter anderem innovative Biopharmazeutika, kurz Biologika. Biologika können etwa der Behandlung von Autoimmunerkrankungen, neurologischen Erkrankungen und Krebs dienen. Rund 700 Mitarbeiter arbeiten am deutschen Hauptsitz in Wiesbaden, etwa genauso viele im Außendienst. Sie begleiten etwa die Markteinführung neuer Produkte und verhandeln mit Krankenkassen. Weitere rund 1.900 Mitarbeiter sind am Standort Ludwigshafen beschäftigt, mehr als die Hälfte davon in der Forschung. Hier betreibt AbbVie auch Grundlagenforschung, erprobt neue Wirkstoffe und entwickelt diese zu Arzneimitteln weiter.

Von der Grundlagenforschung zum Arzneimittel

„Der Weg von der ersten Idee bis zur Zulassung eines Medikaments ist lang. Man rechnet mit 10 bis 20 Jahren“, erklärt Huwe. Das liegt auch daran, dass man oftmals eine Krankheit erstmal verstehen muss. So betreibt AbbVie in Ludwigshafen ein eigenes Zentrum für Alzheimererkrankungen, in dem das Unternehmen die bislang unheilbare Volkskrankheit untersucht.

„Das geschieht zweigleisig“, erläutert Huwe. „Einerseits versuchen wir, mehr über die Ursachen der Krankheit zu erfahren, das ist klassische Grundlagenforschung. Gleichzeitig gehen wir aber auch schon mit Hypothesen in die Wirkstoffforschung. Man testet, ob ein bestimmtes Molekül wirksam sein könnte. Das ist dann allerdings nicht mehr als ein ‚best Guess‘, ein Versuch, der auch scheitern kann.“

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Tatsächlich scheitern die meisten Ansätze. Huwe führt aus: „Man sagt: Von 10.000 Molekülen, die man für vielversprechend hält, schafft es in der Regel nur eines, als Arzneimittel zugelassen zu werden.“

Manchmal scheitert es auch an der Frage, ob ein Wirkstoff dort ankommt, wo er im Körper gebraucht wird. „Gerade bei den Biologika stehen wir beispielsweise vor der Frage, wie wir die Blut-Hirn-Schranke überwinden können. Die Moleküle sind im Vergleich zu chemischen Medikamenten sehr groß“, erklärt Huwe.

Ist ein Wirkstoff erfolgreich entwickelt, durchläuft er einen langwierigen Prozess – von Labortests an Zellkulturen über Versuche an Tieren sowie klinische Studien an gesunden, später auch an erkrankten Menschen bis hin zur Zulassung des fertigen Medikaments. Das US-amerikanische Institut Tufts Center for the Study of Drug Development rechnet pro erfolgreich entwickeltem Arzneimittel mit durchschnittlich 2,6 Milliarden US-Dollar Gesamtkosten, inklusive Risikoaufschlag und Kosten für gescheiterte Moleküle. Huwe sagt: „Die Investitionen sind immens, die Risiken des Scheiterns extrem hoch.“

Pharmaunternehmen müssen wirtschaftlich arbeiten

Diese enormen Kosten für Forschung und Entwicklung innovativer Arzneimittel müssen die Unternehmen wieder einspielen. Grundlage für die Erstattung neuer Medikamente durch die gesetzliche Krankenversicherung (GKV) ist das Arzneimittelmarktneuordnungsgesetz (AMNOG), genauer gesagt das sogenannte AMNOG-Verfahren, das 2011 eingeführt wurde. In diesem Rahmen führt der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) für jedes neu auf den Markt kommende innovative Arzneimittel eine frühe Nutzenbewertung durch. Der Arzneimittel-Hersteller muss dabei belegen, ob und in welchem Ausmaß das Medikament gegenüber der sogenannten zweckmäßigen Vergleichstherapie einen Zusatznutzen hat. Anhand des Ergebnisses verhandeln Hersteller und GKV-Spitzenverband anschließend den sogenannten Erstattungsbetrag. Bescheinigt der G-BA einem Arzneimittel also einen hohen Zusatznutzen, hat der Hersteller eine gute Basis für diese Preisverhandlungen.

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Huwe findet die Idee, den Preis am Nutzen festzumachen, sehr gut. „Eine wissenschaftliche Nutzenbewertung zur Preisfindung ist erst einmal eine gute Sache. Meistens einigen wir uns mit den Krankenkassen, aber manchmal gibt es Herausforderungen.“ Das ist besonders dann der Fall, wenn die Bewertung aufgrund der hohen Anforderung an die Daten zum Zeitpunkt der Markteinführung noch nicht möglich ist, das Produkt aber in der Versorgung schon vielversprechende Erfolge zeigt. In einigen Details wünscht er sich durchaus Nachbesserungen.

„Bei einigen Arzneimitteln waren die Preise nach dem AMNOG-Verfahren für die Unternehmen einfach nicht akzeptabel“, sagt er. Als Beispiel nennt er den Diabetes-Bereich. Dort koste die günstigste Vergleichstherapie nur wenige Cent am Tag. „So billig können die forschenden Unternehmen innovative Arzneimittel gar nicht produzieren.“ Im Fall von Typ-II-Diabetes scheiterten die Wirkstoffe zudem regelmäßig in der frühen Nutzenbewertung, weil Langzeitdaten gefordert seien.

Denn: Bei Diabetes-Arzneimitteln zeige sich der Zusatznutzen oft erst nach Jahrzehnten. Es gehe um langfristige Einflüsse etwa auf das Herz-Kreislauf-System oder um die Frage, ob ein Patient im Laufe der Jahre Begleiterkrankungen entwickelt oder nicht, erläutert Huwe. „Das ist anders als etwa in der Onkologie, wo man schon nach Monaten weiß, wie ein Arzneimittel wirkt.“ Dort gibt es ein anderes Problem: Damit die lebensrettenden Therapien rechtzeitig zum Patienten kommen, werden die Arzneimittel auch mit kleineren Studien zugelassen. „Die Daten daraus genügen zwar den Zulassungsbehörden, fallen aber bei der Nutzenbewertung oft durch“, so Huwe. Um das Problem zumindest in Teilen zu lösen, gibt es bei Zulassungen für Therapien für seltene Erkrankungen automatisch einen Zusatznutzen. Dieser wird aber nach einer Umsatzgrenze von 50 Millionen Euro wieder aberkannt.

Hinzu kommt: Auch Therapien, die nicht besser sind als vorhandene Therapien – und daher bei der Bewertung des Zusatznutzens schlecht abschneiden –, können von erheblicher Bedeutung sein. Etwa bei chronischen Erkrankungen wie der rheumatoiden Arthritis oder HIV. Betroffene müssen über Jahrzehnte hinweg Arzneimittel nehmen. Allerdings sind einzelne Wirkstoffe nach wenigen Jahren nicht mehr effektiv und es braucht Ersatztherapien, etwa, weil der Körper eine Resistenz entwickelt hat. „Da sagt man leicht: Es gibt ja schon genug Mittel. Aber wenn Patienten nach 40 Jahren alle verfügbaren Medikamente durchprobiert haben und nichts mehr wirkt, dann ist das ein Problem.“ Hier braucht es aus Sicht von Huwe mehr Flexibilität im AMNOG-Verfahren, um diesem Nutzen von Ersatztherapien bei auftretenden Resistenzen in der Erstattung Rechnung zu tragen.

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Therapievielfalt ist ein Muss

Das Thema Resistenzen ist auch für die tägliche Arbeit von Dr. Christopher Kirsch relevant. Kirsch leitet den Bereich Market Access für das Deutschlandgeschäft von Sandoz. Ein Schwerpunkt des Unternehmens sind Generika, darunter viele Antibiotika. „Gerade aufgrund der zunehmenden Resistenzbildung bei Antibiotika brauchen wir in diesem Bereich Vielfalt und Auswahlmöglichkeiten“, betont Kirsch. Er blickt auf die Stapel Papier auf seinem Schreibtisch und ergänzt: „Aber wenn ich mir so anschaue, mit welchen Steuerungsinstrumenten wir im Gesundheitswesen inzwischen konfrontiert werden, muss ich sagen: Der ökonomische Druck durch diese Mehrfachregulierung verhindert Vielfalt an nicht wenigen Stellen.“

Beispiel Rabattverträge: Seit 2007 sind Apotheken in Deutschland dazu verpflichtet, vorzugsweise rabattierte Arzneimittel an Patienten abzugeben. Dafür schließen die gesetzlichen Krankenkassen mit den Herstellern eine vertragliche Vereinbarung über die häufig exklusive Versorgung der Patienten mit einzelnen Präparaten bei der Verschreibung durch den Arzt. Die Laufzeit beträgt in der Regel zwei Jahre, danach wird neu ausgeschrieben.

Auch versorgungsrelevante Arzneimittel wie Antibiotika werden in Rabattverträgen ausgeschrieben. „Im ambulanten Bereich fallen mittlerweile gut zwei Drittel der Antibiotika unter die Regulierung“, betont Kirsch. Die negativen Folgen seien bereits spürbar, sagt er. So führten die Rabattverträge dazu, dass der Markt sich auf immer weniger Hersteller konzentriere. Denn Firmen, die bei den Verhandlungen nicht zum Zuge kämen, seien für die Laufzeit der Verträge praktisch vom Markt ausgeschlossen – und entschieden sich mitunter dafür, die Produktion betroffener Arzneimittel komplett einzustellen. „Bei vielen Antibiotika wird die Versorgung fast zu 100 Prozent nur noch von drei oder vier Firmen abgedeckt – die zudem die Wirkstoffe regelhaft aus dem Ausland beziehen“, so Kirsch. „Der Konzentrationsprozess findet konsequent auch auf Ebene der Zulieferer und Wirkstoffproduzenten statt.“

Dies erhöhe die Wahrscheinlichkeit von Lieferengpässen enorm. Kirsch gibt zu bedenken: „Gerade bei Antibiotika ist dies nicht ohne Weiteres zu kompensieren. Sie decken teils recht unterschiedliche Erregerspektren und Indikationen ab, teils haben sie auch eine andere Wirkweise. Man kann sie nicht einfach beliebig untereinander austauschen. Außerdem haben wir ja noch das Problem, dass immer mehr Bakterien gegen einzelne Antibiotika resistent werden, so dass wir eine gewisse Auswahl brauchen.“

Sein Vorschlag an die Politik: Rabattausschreibungen für versorgungsrelevante Antibiotika abschaffen oder zumindest immer Verträge mit mindestens drei Herstellern abschließen, die unterschiedliche Wirkstoffquellen nutzen.

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Neben Rabattverträgen unterliegen Antibiotika zudem dem Festbetragssystem. Seit 1989 erstattet die gesetzliche Krankenversicherung (GKV) bei den meisten Arzneimitteln die Kosten nur bis zu einer Obergrenze, den sogenannten Festbeträgen. Kostet das Arzneimittel mehr, müssen die Patienten die Differenz aufzahlen. „Nimmt man Festbeträge und Rabattverträge als Steuerungsinstrumente zusammen, so sind etwa 90 Prozent des ambulanten Antibiotikamarktes dadurch tangiert“, so Kirsch. Er gibt weiterhin zu bedenken: „Das Festbetragssystem ist gerade bei Antibiotika nicht sonderlich patientenfreundlich.“

Um die Festbeträge zu ermitteln, werden Arzneimittel in Gruppen eingeteilt. Dabei landen Mittel mit gleicher Indikation – also Mittel, die gegen dieselbe Erkrankung helfen sollen – häufig in derselben Gruppe. Das erscheint zunächst logisch. „Allerdings berücksichtigt das System nicht in ausreichendem Maße patientenrelevante Kriterien wie Darreichungs- und Applikationsformen“, führt Kirsch an. Das spiele aber unter anderem für die Therapie bei Kindern oder auch bei älteren Personen oft eine zentrale Rolle.

Kinder, aber auch ältere Menschen, können Tabletten oft nicht gut schlucken. Alternative Darreichungsformen wie etwa Säfte sind für sie mitunter deutlich besser geeignet. Solche Darreichungsformen zu entwickeln, ist häufig deutlich aufwendiger und teurer als einfache Tabletten – das Festbetragssystem berücksichtigt aber diese Aufwendungen nicht. „Technologische Entwicklungen und Innovationen müssen in der GKV-Versorgung wieder stärker honoriert werden. Über die letzten Jahre sind immer wieder Antibiotika-Präparate aus dem deutschen Markt verschwunden, da die Herstellungs- und Investitionskosten nicht mehr durch die geltenden Marktpreise gedeckt werden konnten“, sagt Kirsch. „Bei uns traf das unter anderem auf das Antibiotikum Cefuroxim zu, das wir ursprünglich auch als kinderfreundlichen Saft angeboten hatten.“

2017 hatte der Gesetzgeber im GKV-Arzneimittelversorgungsstärkungsgesetz das Festbetragssystem für Antibiotika neu geregelt. Seitdem können Reserveantibiotika von der Festbetragseingruppierung ausgenommen werden. „Aber der G-BA hat im Folgejahr für Linezolid als Reserveantibiotikum eine Festbetragsgruppe gebildet“, so Kirsch. „Wir bedauern diese Entscheidung. Da muss sich in der Praxis noch mehr tun. Wenn die Selbstverwaltung diesen dringenden Handlungsauftrag nicht annimmt, muss die Politik handeln.“

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Günstige Therapien oder bestmögliche Forschung?

Huwe wiederum sieht die doppelte Rolle der Krankenkassen innerhalb des AMNOG-Verfahrens kritisch. Er erläutert: „Der Zusatznutzen bei innovativen Arzneimitteln wird ja durch den G-BA bewertet, bei dem auch die Krankenkassen mit am Tisch sitzen – mit denen wir dann anschließend über den Preis verhandeln müssen. Die GKV ist damit Spieler und Schiedsrichter zugleich.“

Die Situation in Deutschland ist aus seiner Sicht besonders komplex, insbesondere, was den Aufwand für das AMNOG-Verfahren angeht. „Jedes Dossier, das wir für die frühe Nutzenbewertung einreichen müssen, umfasst mehrere Tausend Seiten, die Erstellung dauert in der Regel ein Jahr“, erläutert er. „Und vor allem: Es wird immer aufwendiger.“

Die Anforderungen an das Dossier steigen stetig an. Zusätzlich zu firmeninternen Teams mit Mitarbeitern aus den Bereichen Market Access, Medizin oder Zulassung unterstützt in der Regel ein externer Dienstleister bei der Erstellung. Pro Dossier rechnet AbbVie mit Fremdkosten in sechsstelliger Höhe, für die interne Bearbeitung nochmal mit einem Vielfachen. Auch diese Kosten müssen sich amortisieren. Huwe hinterfragt den Sinn des Status quo: „Da muss man sich schon fragen: Lohnt sich das am Ende für das Gesundheitssystem?“

Er sieht das nicht zuletzt als Standortfrage. „Deutschland und Europa müssen wieder ein attraktiver Ort für Forschung werden – gerade auch angesichts zunehmender Konkurrenz aus Asien und den USA. Am Ende muss man sich fragen: Will man hier ein Ort sein, an dem es um besonders günstige Therapien geht oder um bestmögliche Forschung mit Strahlwirkung in die gesamte Welt?“

Inzwischen ist es später Nachmittag, draußen wird es langsam dunkel. Das Wochenende naht. Nur noch wenige Schreibtische im Großraumbüro sind besetzt. „Was wir hier machen, ist für Patienten wertvoll. Viele können heute in den Bereichen ein normales Leben führen, in denen sie früher etwa im Alltag erheblich eingeschränkt gewesen wären. Das darf die Politik nicht aus dem Blick verlieren“, sagt Huwe.

Text: KK

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