Antibiotika: „Unser Problem sind die schwerstkranken Patienten“

Aus: Arzneimittelpunkt 01/17

Jedes Jahr sterben in Europa etwa 25.000 Menschen an einer im Krankenhaus erworbenen Infektion mit Bakterien, die gegen alle gängigen Antibiotika resistent sind. Auch die Politik hat die Brisanz inzwischen erkannt. So stand das Thema beim Treffen der G20 im Juli erstmals auf der Tagesordnung. Unter anderem haben sich die Industrienationen darauf verständigt, den verantwortungsvollen Einsatz von Antibiotika zu fördern. Wir sprachen mit Prof. Dr. Michael Kresken, Geschäftsführer des Forschungsinstitutes Antiinfectives Intelligence und Wissenschaftlicher Sekretär der Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie, über die Bedeutung von Antibiotikavielfalt.

AMP: Bakterien entwickeln Resistenzen gegen Antibiotika. Warum eigentlich?

Kresken: Bakterien wollen überleben. Sie haben die Fähigkeit, Mechanismen zu entwickeln, um sich der Wirkung von Antibiotika zu entziehen. Das ist normal und genetisch programmiert. Darüber hinaus können Bakterienstämme die Gene für erworbene Resistenzmechanismen auf andere Stämme derselben sowie Stämme anderer Bakterienspezies übertragen. Der Mensch kommt über den Einsatz von Antibiotika und die Hygiene ins Spiel: Antibiotika üben einen Selektionsdruck auf die Bakterienpopulation aus, unter dem die resistenten Varianten überleben können. Durch Hygienemängel können die resistenten Keime auf andere Personen übertragen werden.

Dagegen hat die Industrie zunächst viel unternommen, aber irgendwann hat das nachgelassen. Wie kam das?

Schon etwa fünf Jahre nach Einführung des Penicillins in England 1944/45 hatte die Hälfte aller Staphylococcus­aureus-Stämme eine Resistenz gegen das Medikament entwickelt. In den folgenden Jahren sind ständig neue Antibiotika mit immer größeren Wirkspektren in die Therapie eingeführt worden. Die letzten neuartigen Antibiotika, die Carbapeneme und Fluorchinolone, kamen Mitte der 1980er Jahre auf den Markt. In den letzten zwei bis drei Jahrzehnten ist der Prozess der Erforschung und Entwicklung von innovativen Antibiotika aber stark ins Stocken geraten. Vor dem Hintergrund der Zunahme der Resistenzhäufigkeit bei vielen Bakterienspezies werden jedoch immer wieder neue Substanzen benötigt, die von den jeweils vorherrschenden Resistenzmechanismen nicht angegriffen werden.

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Welche Rolle spielen dabei die demografische Entwicklung und die Folgen der Globalisierung?

Es gibt immer mehr ältere Patienten, die kritisch- beziehungsweise chronisch krank sind, akute Infekte haben und weniger widerstandsfähig sind. Klinikpatienten sind heute schwerer krank als vor 20 oder 30 Jahren. Wechseln sie ins Pflegeheim, bringen sie die resistenten Keime mit und übertragen sie auf andere Menschen. Auch haben multiresistente Erreger heute größere Chancen, sich zu verbreiten. Denken Sie an den zunehmenden Reiseverkehr. In Südostasien tragen über eine Milliarde Menschen ESBL*­bildende Bakterienstämme in sich, die in der Lage sind, zahlreiche Penicilline und Cephalosporine zu zerstören. Lebensmittel sind vielfach ebenfalls mit multiresistenten Bakterien kontaminiert. Heute kommt viel Fleisch aus Südostasien, auch wenn das oft nicht auf der Verpackung steht.

Aus welchem Grund ging es mit der Erforschung und Entwicklung neuer Antibiotika in den letzten Jahrzehnten nicht mehr so richtig vorwärts?

Rechnen Sie bei neuen Antibiotika mit Forschungs- und Entwicklungskosten von bis zu 1,5 Milliarden Euro. Ein Arzneimittel-Hersteller muss also viel Geld in ein neues Antibiotikum stecken, das gegen multiresistente Keime wirksam ist. Nach der Markteinführung wird ein solches Antibiotikum aber als Reservesubstanz für die wirklich schweren Fälle in den Panzerschrank gestellt. Davon kann ein Hersteller kaum einen Profit erwirtschaften.

Kommt man aus diesem Teufelskreis ohne öffentliche Förderung raus?

Ich denke nein. Schon in der präklinischen Entwicklung brauchen wir Anreize, überhaupt bei der Wirkstoffsuche. Bei der klinischen Entwicklung müssen die Hersteller das meiste Geld ausgeben, gerade beim Übergang von der Phase II zur Phase III. Kleine oder mittelgroße Unternehmen, die oftmals enorm innovativ sind, können die Geldmittel nicht allein aufbringen und benötigen finanzielle Unterstützung. Eine Alternative wäre, die Zulassung von Antibiotika zu reformieren. Ich kann mir vorstellen, dass neuartige Substanzen schon nach der Phase II zugelassen und auf den Markt gebracht werden, wie das schon bei innovativen Medikamenten für die Krebstherapie der Fall war. Über die Dosierung hat man meist bereits nach der Phase II ausreichende Kenntnisse. Entsprechend kontrolliert, könnte man die Antibiotika anwenden und diese Daten dann für eine weitergehende Zulassung nutzen. Übrigens liegen die Tagestherapiekosten für auf dem Markt befindliche Antibiotika oft bereits im Cent-Bereich. Daran sind vor allem der hohe Generikaanteil und die Rabattverträge schuld. Wenn Sie in einem solchen Markt etwas verdienen wollen, müssen Sie ein Massengeschäft bedienen und kostengünstig produzieren können. Die Verlagerung der Produktion generischer Wirkstoffe in Länder mit niedrigen Lohnkosten ist ja nicht zu übersehen, mit allen Vor­ und Nachteilen, die das eben hat.

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Für bestimmte Personen ist es lebensgefährlich, wenn man nicht sofort das passende Antibiotikum zur Hand hat. Wer ist besonders gefährdet?

Unser Problem sind in erster Linie kritisch­, also schwerstkranke Patienten, zum Beispiel Transplantierte. Wenn Sie Organe transplantieren, werden Immunsuppressiva benötigt, um die Abstoßungsreaktion gegen das Fremdorgan zu unterdrücken. Diese wiederum verursachen eine so starke Schwächung des Immunsystems, dass Bakterien der körpereigenen Flora eine Infektion verursachen können. Hier muss man im Falle einer Infektion in der Regel sofort und breit – also ohne genaue Kenntnis des Erregerstammes und seiner Antibiotika-Empfindlichkeit – mit Antibiotika behandeln. Denn wenn, wie im Falle einer Sepsis, die initiale Therapie nicht wirksam ist, können die Patienten an der Infektion sterben. Letztlich wissen wir im Einzelfall meist nicht, ob ein kritisch-kranker Patient mit oder an der Infektion gestorben ist. Die zugrunde liegenden Erkrankungen sind hier von gravierender Bedeutung: Dazu gehören auch schwere Verbrennungen oder eine Leukämie. Erfasst die eingeleitete antibiotische Therapie auch multiresistente Erreger, sind die Überlebenschancen höher.

Gerade im ambulanten Bereich sollte man aber nicht mit Kanonen auf Spatzen schießen, oder?

Hier gibt es praktisch nur eine häufige Erkrankung, die immer sofort antibiotisch behandelt werden muss: die häufig durch Pneumokokken verursachte Lungenentzündung. Zwar sind in etwa 20 Prozent der Fälle Viren die Ursache, aber wenn ein bakterieller Infekt vorliegt und der Behandlungsbeginn zu spät erfolgt, kann die Erkrankung auch zum Tod führen. Leider werden in Deutschland im Vergleich zu vielen anderen europäischen Ländern relativ häufig Breitband-Antibiotika wie Fluorchinolone oder Cefuroxim verordnet. Diese erfassen auch viele Bakterien, die für die Krankheit gar nicht ursächlich sind, was die Ausbreitung multiresistenter Bakterien begünstigt. Diese Verschreibungspraxis gilt es zu ändern. In Deutschland stellt Amoxicillin das Mittel der Wahl zur Behandlung der ambulant erworbenen Pneumonie bei Patienten ohne Risikofaktoren dar. In Schweden wird zur Behandlung der Lungenentzündung oft auch Penicillin V, ein Schmalband-Antibiotikum, verabreicht. Schmalband-Antibiotika bekämpfen gezielt die Erregerstämme und vermeiden so unnötige Resistenzen.

Wie kann man die Bildung von Antibiotikaresistenzen noch verhindern?

Das Motto lautet „judicious use of antibiotics“: der sorgfältige, wohlüberlegte Einsatz von Antibiotika. Dazu gehören Kenntnisse über das vermutete Erregerspektrum, die lokale Resistenzsituation, die Pharmakokinetik und die richtige Dosierung von Antibiotika sowie eine möglichst zielgerichtete Therapie. Dabei muss die Konzentration am Infektionsort angemessen hoch sein. Entscheidend ist der sogenannte „Erstschlag“, wie es ein Kollege einmal ausdrückte, das heißt die erste Dosis, welche die Keimzahl am Infektionsort bereits deutlich reduzieren oder zumindest die weitere Zunahme verhindern kann. Es gilt zudem, nicht unnötig lange zu behandeln. Ein Vorgehen wie bei Kopfschmerzen – halbe Tablette bei schwachen Schmerzen, ganze Tablette bei starken Schmerzen – wäre bei Antibiotika völlig falsch.

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Wie weiß man als Patient, ob ein Antibiotikum notwendig ist?

Eine Bronchitis, eine Nasennebenhöhlenentzündung oder eine unkomplizierte Harnwegsinfektion sind nicht lebensbedrohlich. Da reicht zunächst eine symptomatische Behandlung. In den Niederlanden erhalten Kleinkinder, die sich noch nicht verständlich äußern können, bei einer akuten Mittelohrentzündung ein Antibiotikum. Demgegenüber gibt man älteren, sprachfähigen Kindern zunächst ein Schmerzmittel und wartet ab. Denn diese Entzündung wird in 80 Prozent der Fälle von Viren verursacht. Bei Husten, Schnupfen, Heiserkeit – das, was man üblicherweise als grippalen Infekt oder akute Bronchitis bezeichnet – werden keine Antibiotika benötigt, weil diese Symptome durch Viren verursacht werden. Hier kann auch schon der Apotheker um die Ecke helfen.

Welche Alternativen sehen Sie zu Antibiotika?

Da denke ich zunächst an Impfungen zur Vermeidung von Infektionen durch multiresistente Erreger. Man muss aber auch bedenken, dass Bakterieninfektionen oft zusätzlich auftreten, wenn die Menschen schon wegen einer anderen Krankheit geschwächt sind. Deshalb spielen auch hohe Durchimpfungsraten und die Entwicklung neuer Impfstoffe gegen virale Infektionen eine wichtige Rolle. So beugt etwa eine einfache Influenza-Impfung indirekt auch gegen bestimmte bakterielle Infektionen vor. Denn der Körper erkrankt dann gar nicht erst an der echten Grippe durch Influenza-Viren. So wird auch das Risiko einer nachfolgenden bakteriellen Infektion vermieden.

Eine weitere Option sind Bakteriophagen. Das sind Viren, die ausschließlich Bakterien infizieren. Allerdings greift ein solcher Phage nur eine begrenzte Zahl von Bakterienstämmen an. In diesem Fall muss man wissen, um welchen Erregerstamm es sich handelt. Alternativ wird gleich ein Phagen-Cocktail gemischt.

Am weitesten ist man bei der Entwicklung von monoklonalen Antikörpern, mit denen man gezielt gegen bestimmte multiresistente Erreger vorgehen kann. Auch hier muss man den Erreger aber kennen.

Wir dürfen in diesem Zusammenhang eines nicht vergessen: Es geht beim Problem der Antibiotikaresistenzen vor allem um ausreichende Behandlungsoptionen bei Schwerstkranken, die Infektionen haben, bei denen eine wirksame Therapie in der Regel sofort, das heißt ohne Kenntnis des Erregers und seiner Antibiotika-Empfindlichkeit, eingeleitet werden muss. Hier kommen wir an Antibiotika erst einmal nicht vorbei.

Interview: Holger Wannenwetsch

Bildnachweis: © Bildschön

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